
对于心衰患者,袢利尿剂仍是缓解充血症状及改善生活质量的“基石”药物,包括呋塞米、托拉塞米和布美他尼等。在急性心衰患者中,大剂量静脉给药可迅速缓解肺水肿和呼吸困难;在慢性心衰患者中,则需长期口服以维持“干体重”。
然而,袢利尿剂的疗效与风险并存:其剂量依赖性的神经内分泌激活[ 如交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)] 和器官毒性,可能抵消短期血液动力学获益,甚至加速疾病进展。此外,其剂量选择与长期应用引发的多系统不良反应,成为临床决策中亟待解决的矛盾。
近期,阜外医院张健、方章发表的一项综述指出,袢利尿剂有九大不良反应/挑战,包括电解质紊乱、低血压和周围器官灌注不足、激活神经内分泌系统、肾功能恶化、利尿剂抵抗、导致指南指导的药物治疗(GDMT)启动延迟、耳毒性、高尿酸血症及痛风、过敏反应。
袢利尿剂的不良反应/挑战和应对策略
1、电解质紊乱
袢利尿剂可导致低钾血症和低镁血症等电解质紊乱,尤其大剂量应用和长期应用时,还可引起各种神经肌肉症状,包括感觉异常和肌肉无力,以及危及生命的心律失常。早期开始使用盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和其他RAAS抑制剂有助于维持血钾水平。
低钠血症同样很常见,包括稀释性和耗竭性低钠血症,与预后不良相关。稀释性低钠血症患者首先应限制水摄入,可加用抗利尿激素拮抗剂帮助水分排出。对于耗竭性低钠血症者,可考虑减少利尿剂的使用或缓慢补充钠盐。停止使用作用于肾远曲小管的利尿剂如噻嗪类和MRA也有助于改善低钠血症。
2、低血压和周围器官灌注不足
袢利尿剂排钠和排水能力强,能有效减少血容量,从而引发低血压。其钙排泄作用也与血管扩张相关。因此,对于急性失代偿心衰或者GDMT滴定的患者,应用利尿剂需要密切关注血压和周围器官灌注。
3、激活神经内分泌系统
利尿剂治疗可导致血浆肾素活性以及血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平升高以及血浆去甲肾上腺素、心率、血压和血管阻力增加等交感神经激活表现。不过这种补偿性激素反应可能也是适应性调节,与利尿剂抵抗相关。
随机对照研究显示,与低剂量利尿剂相比,高剂量袢利尿剂并不导致RAAS过度激活,且血浆肾素活性和醛固酮水平与心衰患者短期结局均无显著相关性 。因此,除急性充血性心衰需要立即减充血之外,在未使用神经激素调节剂的情况下,单独使用利尿剂可能有害。
4、肾功能恶化
肾功能恶化通常定义为血清肌酐水平比基线升高超过0.3~0.5 mg/dl或肾小球滤过率(GFR)下降20%~30%,这在急性心衰治疗期间很普遍。
袢利尿剂相关的交感神经兴奋和RAAS激活可导致肾灌注减少。然而,并非所有形式的肾功能恶化都与更差的临床结果相关。在积极利尿或GDMT滴定治疗下,肾功能恶化似乎对预后影响很小。因此,急性心衰治疗期间的肾功能恶化,并非预后不良的风险标志,而持续充血和肾功能恶化同时存在者预后最差。
另外,袢利尿剂引起GFR下降的机制是增加致密斑介导的肾素释放和阻断管球反馈机制,而不是真正的肾小管损伤。在急性去充血过程中,肌酐升高通常是暂时的。而慢性心衰患者中GFR不明原因逐渐下降(2型心肾综合征)和心衰入院时就有急性肾损伤(1型心肾综合征)伴随肾功能恶化通常与不良临床结果相关。
因此,患者在利尿反应良好情况下肌酐的适度升高是可以接受的。面对显著恶化的肾功能,应排查其他急性肾损伤因素,如低血压、尿路梗阻和肾毒性物质,并在必要时考虑调整利尿剂策略。
5、利尿剂抵抗
利尿剂抵抗通常被定义为尽管使用了充足且逐渐增加剂量的利尿剂,但仍未达到利尿效果,是充血性心衰利尿剂治疗面临的主要挑战之一。在临床实践中,利尿剂抵抗并不少见并与临床不良结果相关。
利尿剂抵抗的原因是多因素的,如低心排出量导致的肾灌注减少、肾单位损伤、低钠及低氯血症、低白蛋白血症、交感神经系统激活、RAAS激活,以及利尿剂的药代动力学和药效学变化。
目前改善利尿反应的方法主要有优化袢利尿剂的应用策略(口服转静脉、静脉推注转持续输注、剂量加倍),更换袢利尿剂种类和联合其他类型利尿剂(噻嗪类、乙酰唑胺类、托伐普坦、MRA、奈西立肽和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)通常被推荐,抑制神经-激素的调节剂(RAAS阻滞剂和β受体阻滞剂)和小剂量多巴胺能增加肾血流,反应均不佳者则需要肾脏替代治疗。
6、GDMT启动延迟
不必要的强化利尿治疗,可导致电解质异常、肌酐升高、血压降低,可能延迟和影响GDMT实施。因此,目前普遍接受的观点是,对于多数急性心衰患者,不需要强化抗充血治疗,病情稳定后的治疗重点是快速应用及滴定GDMT。但这仍需更多的循证医学证据来支持。
7、耳毒性
袢利尿剂抑制的另一种“分泌型”同向转运蛋白,是一种“管家”蛋白,与耳毒性有关,表现为可逆性听力损失或耳鸣,罕见永久性耳聋。
袢利尿剂的耳毒性通常发生在高剂量和快速静脉输注时(呋塞米剂量超过240 mg/h或4 mg/min),但在急性肾损伤患者和使用其他耳毒性药物(如碳酸苷酶抑制剂、氨基糖苷类)的患者中,低剂量也可能发生。给予超过80 mg的呋塞米最好通过输注而不是快速推注。
袢利尿剂的耳毒性和利尿剂抵抗问题可能进一步限制其临床应用,不过剂量策略还具有较大的循证争议。
8、高尿酸血症及痛风
袢利尿剂使用可促进近端小管对尿酸重吸收并减少肾小管中尿酸的分泌,导致高尿酸血症,同时血容量的下降也导致心衰患者易患痛风。
不过,痛风的发作并不是停用利尿剂的指征,可通过使用别嘌醇等降尿酸药物结合秋水仙碱或糖皮质激素等药物来管理。需注意的是,在心衰患者中使用非甾体抗炎药治疗痛风是禁忌。
9、过敏反应
大多数袢利尿剂都是磺胺类药物,可能引起过敏反应。不过,交叉过敏并不常见,对磺胺类抗菌药物过敏的患者并非袢利尿剂应用的绝对禁忌证。
心衰固有病理生理学的影响
作者指出,心衰固有的病理生理改变,可能混淆了利尿剂使用带来的部分不良反应。
心功能下降可导致神经内分泌激活,这通常会改变肾脏滤过和重吸收的生理过程,增强钠和水的重吸收,并导致血管收缩,以维持足够的动静脉压力,但同时会导致肾功能恶化、电解质紊乱、增加液体潴留并加重充血症状,也可能引起利尿剂抵抗,以及反过来损害残余的心功能,加重低血压和低灌注。
尽管RAAS激活通常被认为是心衰的血液动力学异常所致,但最早有研究表明未使用利尿剂的轻中度症状性心衰患者的血浆肾素和醛固酮水平正常,只有在开始使用袢利尿剂后才会升高。血浆去甲肾上腺素在利尿前正常或者升高,在利尿治疗后恢复正常。因此,袢利尿剂可能是轻中度心衰患者RAAS激活的主要驱动因素。
而在严重慢性心衰患者中,袢利尿剂治疗前往往已出现血浆去甲肾上腺素、醛固酮和肾素活性升高,这可能与器官(如肾脏和肺)的灌注不足和(或)充血导致循环中上述物质的清除减少有关。而袢利尿剂静脉给药10 min后即可观察到血浆肾素活性、去甲肾上腺素和抗利尿激素水平进一步上升,具体机制尚不清楚。
慢性心衰的利尿策略
当前指南建议,对于慢性心衰患者或实现去充血的急性心衰患者,应将利尿剂减少至最低有效剂量或停药,以减少不良反应。大多数稳定的慢性心衰患者可以安全地减少利尿剂剂量。一旦达到正常血容量,应评估长期利尿剂需求,过渡到口服利尿剂并尽可能减少剂量。关于从静脉利尿剂过渡到口服利尿剂的剂量策略因个体异质性较大尚未达成共识,无显著充血患者的最佳利尿剂剂量可能是防止充血复发的剂量。
作者指出,并非所有的心衰患者都需要利尿剂治疗,心衰稳定时可尝试停用利尿剂。GDMT具有逆转心肌重构和适当的利尿作用,可能会消除某些射血分数降低的心衰(HFrEF)患者对袢利尿剂治疗的需求。对于接受最佳药物治疗且稳定的HFrEF门诊患者,停用利尿剂可以降低血浆肾素活性水平、交感神经系统激活以及改善肾功能,且短期安全性良好。
心衰的稳定性是停用利尿剂的关键考量,但稳定性心衰的高异质性导致了部分患者存在停药后失代偿的风险。另外,尽管研究显示了停用利尿剂的安全性,但基本只关注于HFrEF。此外,女性的代表性不足与其发病年龄较高,以及射血分数保留的心衰患者以女性多见,都需要更多考虑。目前尚无针对心衰患者如何减量或者停用利尿剂的标准流程,也缺乏在慢性心衰患者中如何平衡利尿强度与神经内分泌副作用的共识。
急性充血性心衰的早期强化去充血治疗
对于急性充血性心衰患者,治疗的首要目标是通过利尿剂来打破液体超负荷的恶性循环。类似于心肌梗死的“门-球时间”,心衰患者到达急诊科到静脉注射利尿剂的时间间隔可能是心衰预后的重要影响因素。尽管研究结果喜忧参半,但早期利尿剂给药似乎是一种有效且安全的策略,值得进一步研究。
关于急性心衰患者静脉袢利尿剂的起始剂量,欧美指南均根据患者既往用药史进行了区分推荐。长期口服利尿剂的患者中大多数口服呋塞米当量不超过80 mg/d,静脉给药剂量以日常口服剂量的1~2倍开始。对于未曾使用袢利尿剂的患者,指南推荐静脉注射低剂量呋塞米(20~40 mg/d)。
担忧利尿剂不良反应而延缓心衰患者的去充血速度可能会导致不良临床结局。关于如何安全、有效实现心衰患者去充血的临床证据仍然有限。DOSE、PUSH-AHF、ENACT HF等研究表明,高剂量袢利尿剂可更快缓解充血、减轻体重,不显著增加肾损伤。
作者指出,未来需要更多的研究来明确不同利尿强度对神经激素轴、心肌重构及长期预后的独立影响,并探索联合神经激素拮抗剂的最佳剂量组合,以抵消其潜在危害。另外,也有必要进行随机对照研究来确定使用利尿剂效率指导的剂量递增和使用大剂量或联合利尿剂治疗的强化策略的有效性和安全性。通过解析剂量-效应-不良反应的动态关系,旨在为临床优化利尿治疗提供理论依据,最终实现心衰容量管理的精准化与个体化,推动袢利尿剂从“必要之恶”向“可控之利”的范式转变。
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